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请美国专家Jeffrey A.Meyerhardt会同国内专家张小田等为戴佳会诊的情况
作者：俭哥 | 点击：3868 | 2018-10-24 11:18
2018年6月26日19:15-20:00由全球肿瘤医生网通过远程视频系统请美国丹娜法伯癌症研究院内科主任医师、胃肠道肿瘤中心临床主任，临床研究室副总监、哈佛医学内科副教授，肿瘤内科、消化道肿瘤方向专家Jeffrey A.Meyerhardt 会同北京肿瘤医院消化科主任医师张小田、解放军307医院消化肿瘤科主治医师贾茹（北京大学医学院本硕博连读）为戴佳进行了国际会诊，以下内容为会诊准备的材料及会诊报告等。
患者病历
姓名：戴佳
性別：男性 年龄：54岁
病名： 右半结肠低分化腺癌伴印戒细胞癌及粘液腺癌术后pT3N2bMO IIIC期 肠系膜淋巴结转移 化疗后进展，并发腹膜及骨转移
在中国国内治疗的医院：大连医科大学附属二院，大连市中心医院，北京大学肿瘤医院
患病经过及检查结果：
2017-06和2017-09：患者2次无明显诱因出现右下腹疼痛，为胀痛，无恶心、呕吐，无呕血、黑便，无腹泻、发热等不适，就诊当地医院，行腹部CT示盲肠回肠末段肠管管壁增粗周围渗出，考虑慢性阑尾炎，给予抗炎治疗（具体不详），症状有所缓解，每次出院时医嘱炎症消除后3个月后施行阑尾切除手术。
2018-01-10：因腹痛、呕吐，就诊大连医科大学附属二院，行肠镜示回结肠根部溃疡，病理示低分化腺癌。
2018-01-14：腹部CT示回盲部及回肠末端肠壁增厚伴周围多发增大淋巴结，较大者约27*23mm，肿瘤性病变不除外，阑尾增粗肿胀，符合阑尾炎征象；胸部CT示左肺下叶胸膜下结节，良性可能性大。
2018-01-23：在大连市中心医院行腹腔镜辅助根治性右半结肠切除术，术中见腹腔内腹水阳性，肠系膜根部见淋巴结肿大，回盲部肿瘤巨大，质硬，侵透全层，固定，回盲扩张并水肿，侵及右侧腹壁，回盲系膜见肿大淋巴结。术后病理：（回盲部）溃疡型低分化腺癌伴粘液腺癌，肿瘤大小7*5*2.5cm，侵及全层至肠壁外纤维脂肪组织，见广泛脉管内瘤栓，见神经侵犯，累及阑尾；两侧切缘及环周切缘未见癌，肠系膜淋巴结见癌转移（15/18），免疫组化MLH1（弱+），PMS2（弱+），MSH2（+），MSH6（+），Ki-67（+约20%）。
2018-02-26：北京肿瘤医院病理会诊：（右半结肠切除）（回盲部+阑尾）低分化腺癌，伴印戒细胞癌及粘液腺癌，侵至肌层外脂肪（pT3），可见脉管癌栓，肠管断端未见癌，多枚淋巴结可见癌转移--破坏淋巴结被膜；外单位免疫组化示癌：MSH2/MSH6/MLH1（+），PMS2/Ki67（+-），本单位免疫组化示癌；PDL1（-）。
2018-03-05：组织蜡块基因检测：KRAS基因第12密码子突变，第13、61密码子野生型。NRAS、BRAF均野生型。血液 UGT1A1检测：UGT1A1*28、UGT1A1*6均野生型。
2018-03-08：组织蜡块微卫星不稳定性检测：微卫星稳定。
2018-03-02：行第1周期XELOX方案化疗，具体：奥沙利铂（乐沙定）130mg/m2 200mg（减量）+卡培他滨（希罗达）1.5g bid dl-14,q21d。
2018-03-23：复查肿瘤标志物：CEA 54.49ng/ml，CA199 4629U/ml，CA72.4 1229U/ml，NSE 19.93ng/ml。ALT372IU/L，AST 176IU/L，可疑疾病进展，复查腹盆CT未见复发转移征象。
2018-03-30：行2周期XELOX方案化疗，具体：奥沙利铂（乐沙定）130mg/m2 200mg（减量）+卡培他滨（希罗达）1.5g bid dl-14,q21d。
2018-04-20：PET-CT示结肠癌术后，吻合口异常高代谢，提示复发待除外；肝被膜、脾被膜、腹膜内及右侧腹膜多发结节考虑转移，部分病变与骨、左肾上腺、邻近肠管分界不清，且局部肝、脾实质受累，多发骨转移。
2018-04-30、2018-05-14：患者术后辅助化疗过程中病情进展，行贝伐珠单抗+伊立替康+替吉奥方案化疗2周期，具体：贝伐珠单抗5mg/kg 400mg d1+伊立替康180mg/m2 330mg d1+替吉奥（减量）20mg bid d1-7，q14d。
2018-05-22：患者突发排尿困难、右下腹剧烈疼痛，经增强CT诊断为右肾积水且疑似尿管中上段病变。
2018-05-29：施行右输尿管逆行造影并留置双J管，症状缓解。
2018-6-28 开始第一个疗程口服瑞戈非尼，QD，dl-21,q28d。中间因口足反应停药5天，
2018-7-23 开始对腰椎骨和左髂骨转移灶进行放疗，7月23日至27日，7月30日至8月3日，共治疗10次。
2018-7-31 开始第二个疗程口服瑞戈非尼，QD，dl-21,q28d。
2018-8-15 因肝功转氨酶800多，诊断为药物性肝损伤，停用瑞戈非尼，住院治疗，肝衰得到基本控制。
2018-01-24病理报告
病理号：1801838
标本：右半结肠切除标本
病理诊断：（回盲部）溃疡型低分化腺癌伴黏液腺癌（肿物大小7*5*2.5cm），侵全层至肠壁外纤维脂肪组织，见广泛脉管内瘤栓，见神经侵犯；累及阑尾；两侧切缘及环周切缘未见癌；肠系膜淋巴结见癌转移（15/18）。
2018-02-22病理会诊报告
病理号：H120274
送检材料：1801838*27及6白片
病理诊断：
（右半结肠切除）
-（回盲部+阑尾）低分化腺癌，伴印戒细胞癌及粘液腺癌，
-侵至肌层外脂肪（pT3），
-可见脉管癌栓，
-肠管断端未见癌，
-多枚淋巴结可见癌转移--破坏淋巴结被膜；
-外单位免疫组化示癌：MSH2/MSH6/MLH1（+）,PMS2/Ki67（+-），
-本单位免疫组化示癌：PDL1（-）。
基因检测
2018-03-07 检测结果：
样本中KRAS基因第12密码子：突变型 GGT>GAT
样本中KRAS基因第13密码子：野生型
样本中KRAS基因第61密码子：野生型
样本中NRAS基因第12密码子：野生型
样本中NRAS基因第13密码子：野生型
样本中NRAS基因第61密码子：野生型
样本中BRAF基因第600密码子：野生型
2018-03-07检测结果：
样本中UGT1A1*28分型：TA(6)/TA(6)；
样本中UGT1A1*6分型：211G/G；
2018-03-08检测结果：
微卫星不稳定性检测位点、身份识别位点分析结果
检测项目 稳定性*
BAT-25 稳定
BAT-26 稳定
NR-21 稳定
NR-24 稳定
Mono-27 稳定
样本配对结果** 一致
2018-05-02 上腹+下腹增强CT扫描影像学表现与2018-03-26腹盆CT比较右半结肠术后改变，吻合口未见增厚及异常强化灶。吻合口周围淋巴结较前相仿，较大者现约7×5mm（IM90）。横结肠壁局部可疑增厚，较厚处约11mm，长约55mm（IM73）。
肝脏形态、大小正常，肝右叶被膜下片状稍低密度灶较前增多、增大（IM53、58、74），较大约27×22mm（IM74）；肝S2，6段小灶状低密度影同前（IM58，67）。肝内血管及胆管未见异常。
胆囊、脾、胰腺、双肾实质及双侧肾上腺未见异常。
膀胱部分充盈，壁未见明显增厚。前列腺及精囊腺未见异常。
盆腔内见少量液性低密度影。
腰3椎体及附件见骨质破坏影较前范围增大（IM85），内伴软组织密度肿块。左侧髂骨体片状骨质破坏（IM108），原不明显。
影像学意见：
右半结肠术后改变，吻合口周围淋巴结较前相仿；横结肠壁局部可疑增厚，追查。
肝右叶被膜下片状稍低密度灶较前增多、增大，考虑肝被膜转移可能大。
肝S2，6段小灶状低密度影同前。
腰3椎体及附件骨转移增大，左侧髂骨体转移较前明显。
请美国丹娜法伯癌症研究所教授和国内专家会诊咨询要点
一、对以下方案进行讨论
1、瑞戈非尼
2、瑞戈非尼+奥拉帕尼
3、mek抑制剂+奥拉帕尼
4、瑞戈非尼+PD1
5、瑞戈非尼+PD1+白蛋白紫杉醇
6、奥拉帕尼+PD1+安罗替尼或瑞戈非尼
7、PD1+伊匹木单抗
另外，专家推荐的方案是否有应用经验？请介绍一下疗效和不良反应？
二、致病基因TP53 用药问题
RNA检测报告P9靶向治疗临床试验中指出，以下的制剂可以使用：
细胞周期抑制剂: LY2606368, MK-1775
p53-靶向生物制剂: Ad5CMV-p53
以上药物用那种好？国内能用吗？
三、针对患者RNA检测和身体状况的问题
1、RNA检测报告指出奧沙利铂为潜在获益药物、卡培他滨为不能获益药物，这两种药在一线方案联合用过，因无效改用二线方案。在新方案中是否可以采用奧沙利铂联合用药？
2、患者腹腔恶性肿瘤腹膜转移可否采用肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗进行治疗？
3、能否介绍一下丹娜法伯癌症研究院Marios Giannakis博士等专家开展PD1联合WNT抑制剂，治疗MSS型结肠癌的临床试验或者其他相关实验？能否入组或指导本患者治疗？
4、作为晚期结肠癌患者，是否可以采用比如DC、CIK、DC-CIK、LAK、NKT等免疫细胞治疗？
5、患者先后使用一线、二线方案进行过4次化疗，5月下旬因右边输尿管狭窄排尿困难、安装支架，以及发烧、等待RNA检测报告等原因，化疗暂停。现免疫功能差，怎样控制用药量确保持续治疗？
四、辅助用药问题咨询
1、可否使用大剂量维生素C进行辅助治疗？
2、可否使用有机硒降低抗癌药物对肾、骨髓和肠胃的毒性，以缓解患者的病痛？
3、因患者右肾轻度积水、肌酐稍高，疑似肾功能不全，可否用锶89替换唑来膦酸治疗骨转移？
4、现在患者癌痛严重，影响日常生活和睡眠，使用的止疼药(见病情介绍)效果差、副作用大(排尿困难、便秘)，
美国有什么好的办法？
以上辅助药品的用法、用量？
注：此次会诊由戴佳二哥在北京与相关公司协调洽商，最终会诊时间为45分钟，合同价31500元，打折后，另外加上请国内专家费2000元，共计32870元。戴佳的父母、大哥、二哥各出1万元，从经费和精神上给与支持，只让戴佳的媳妇出了会诊费的零头2870元。
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全球肿瘤医生会诊报告
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患者姓名：戴佳
诊断：转移性结肠癌
年龄：54
会诊日期：06/26/2018
戴先生是54岁的男性，被诊断为转移性结肠癌。肿瘤是具有KRAS密码子12突变，微卫星稳定型。他已经接受了XELOX 化疗后病情进展，随后进行Tegafur Gimeracil与伊立替康/贝伐单抗方案的治疗。有骨和腹膜转移。
1.您会推荐以下哪项治疗方案？
a．瑞戈非尼
b．瑞戈非尼+奥拉帕尼
c．mek抑制剂+奥拉帕尼
d．瑞戈非尼+PDl
e．瑞戈非尼+PDl+白蛋白紫杉醇
f．奥拉帕尼+PDI+安罗替尼或瑞戈非尼
g．PDl+伊匹木单抗
另外，您推荐的方案是否有临床经验？效果如何？有哪些常见的不良反应？
我同意瑞戈非尼作为戴先生肿瘤治疗的下一步选择。虽然基因检测显示BRCA1突变，但它是未知意义的变体，并且不可能激活突变，因此使用PARP抑制剂不合理。此外，他的肿瘤属于微卫星稳定型，因此也不适合免疫治疗。有些试验试图让免疫疗法作用于微卫星稳定型肿瘤，但迄今为止没有成功。瑞戈非尼的主要副作用是疲劳，手足综合症，血压轻度升高。虽然标准剂量是每天160毫克x21天，然后休息7天，但我通常从120毫克每天 x 7-10天来测定耐受性，然后决定剂量上调或下降。
2、分子遗传学检测报告（第9页）指出以下药物临床试验可用：细胞周期抑制剂：LY2606368，MK-1775:
P53靶向生物制剂：Ad5CMV-p53。您会推荐哪一个？它在国内可用吗？
我对这些特定的试验并不熟悉，但是p53是多种癌症类型中的常见突变，不幸的是至今尚未证明是可靶向的突变。
3、分子遗传学检测报告表明，患者可以从奥沙利铂中获益，但不能从卡培他滨中获益。这两种药在一线方案联合用过，并且由于疾病进展而转向二线治疗。在新方案中是否可以采用奥沙利铂联合用药？
奥沙利铂作为单一药物无效并且仅与氟嘧啶联合有效。胸苷酸合成酶的发现是一个相对标记，不应该用于确定患者是否使用氟嘧啶。
4、患者腹腔恶性肿瘤腹膜转移可否采用肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗进行治疗？
不幸的是，对于骨转移，我不会考虑HIPEC或减瘤手术·戴先生应该考虑系统性选择治疗。该试验目前处于标记选择性阶段(ROS和BRAF突变)，并且只有单一药剂WNT抑制剂，联合治疗在未来数月可能不会开放。我们目前没有针对戴先生这种病情的转移性结肠直肠癌的试验。
5、作为晚期结肠癌患者，是否可以采用比如DC、CIK、DC-CIK、LAK、NKT等免疫细胞治疗？
因为这些是中国和其他地方的治疗方法，美国没有这类疗法，我也不完全了解这些方面的疗效文献。
6、患者先后使用一线、二线方案进行过4次化疗，5月下旬因右边输尿管狭窄排尿困难、安装支架，以及发烧、等待RNA检测报告等原因，化疗暂停。现免疫功能差，怎样控制用药量确保持续治疗？
瑞格菲尼不被认为是免疫抑制剂，因此应该更容易耐受
7、可否使用大剂量维生素C进行辅助治疗？可否使用有机硒降低抗癌药物对肾、骨髓和肠胃的毒性，以缓解患者的病痛？因患者右肾轻度积水、肌酐稍高，疑似肾功能不全，可否用锶89替换唑来膦酸治疗骨转移？
这些替代品（维生素C和硒）没有随机或对照良好的试验测试疗效。所以，虽然我是作为患者选择最好的建议者，但我不能推荐这其中任何一种治疗。对于骨转移，如果肌酸酐是一个问题，denosumab 可能作为一种选择(如果肌酐清除率 > 30)。
8、现在患者癌痛严重，影响日常生活和睡眠，使用的止疼药效果差、副作用大（排尿困难、便秘），美国有什么好的方法？以上辅助药品的用法、用量？
我认为他的止痛药应该微调整。 他的芬太尼贴片必须位于脂肪区，否则，请考虑改用口服持久性麻醉药(oxycontin或MS Contin)。你可以低剂量的引入非甾体类抗炎药（与食物同服），观察肾功能，非甾体类抗炎药对骨骼疼痛非常有益。
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DISCLAIMER: This medical opinion does not constitute a physician - patirbnt relationship, and is not intended as a solicitation of indiv,iduals become patrbnts or dients of the physician. No diagnosis or Oaatment is being provided only suggesting, any suggested changas in traatmant should be discussed vmh the patrbnt's trusted physiaan.
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附录：
Jeffrey A. Meyerhardt 博士情况介绍
职称：内科副教授（哈佛医学院），主任医师
方向：肿瘤内科，消化道肿瘤
职务：胃肠道肿瘤中心临床主任，临床研究室副总监
荣誉：
·Irving Jancock Fellow, Dana-Farber Cancer Institute-2002
·Tisch杰出贡献奖-2004
·The George P. Canellos 临床研究及护理杰出奖-2006
教育背景：
1997年毕业于耶鲁大学医学院，在贝丝以色列女执事医疗中心任内科住院医生，随后在丹娜法伯癌症研究中心（DFCI）获得医学肿瘤学 fellowship。2002年加入DFCI胃肠道肿瘤中心。
Dr. Meyerhardt研究团队：
主要研究方向为结肠直肠癌患者的饮食和生活方式对患者治疗的影响。利用大型肿瘤合作小组试验、护理健康研究和健康专家随访研究的数据，分析了饮食和生活方式对早期结直肠癌患者的影响。并参与了体育运动，饮食，吸烟，肥胖，体重变化，COX抑制剂和维生素D对结直肠癌患者影响的研究。
Dr. Meyerhardt是一项全国性随机试验(CALGB 80702)的项目负责人，主要研究内容： 塞来昔布（celecoxib）作为第三阶段结肠癌的标准治疗的辅助疗法的效果，该试验正在与国家癌症研究所合作研究。
Dr. Meyerhardt是丹娜法伯/哈佛癌症中心胃肠道肿瘤SPORE项目的联合负责人，主要研究单克隆抗体对直肠癌表皮生长因子受体的影响的分子途经。
【张小田博士简介】
张小田，女，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、副教授、硕士生导师，兼任北京大学肿瘤医院内科教研室常务副主任，国际合作部副主任。擅长消化系统肿瘤诊断及内科综合肿瘤、胃镜诊断。
2006年毕业于北京大学医学部，获肿瘤学博士学位，2005～2006年在日本大阪市立大学医学院进行“进展期胃癌的基础和临床研究”，在胃癌耐药和表观遗传学领域进行了深入研究。致力于胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌等消化道恶性肿瘤的个体化药物治疗与综合治疗，特别是进展期胃癌的综合治疗和恶性肿瘤的营养支持治疗，参与起草/执笔《NCCN胃癌指南中国版》，《卫生部胃癌诊疗规范（2010）》、《CSCO肿瘤营养治疗共识》、《CSPEN恶性肿瘤营养治疗指南》等指南。
目前在各个学会兼任各种学术兼职，包括：中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员副主任委员、CSCO执行委员会委员/青年专家委员会秘书/肿瘤营养治疗专家委员会委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会委员，及分子靶向分委会委员、中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会委员、中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员、中华医学会临床流行病学分会循证医学学组组员，中国医师协会循证医学专业委员会营养学组组员、《中华肿瘤杂志》、《临床肿瘤学杂志》及《中华临床营养杂志》《Chinese Medical Journal》审稿专家，《解放军医学杂志》等杂志编委。以第一作者发表学术论文10余篇，参与医学专著编写7本。戴佳病逝后，戴佳二哥通过微信向张小田主任发了讣告，并对戴佳生前治疗上给予的帮助表示感谢。张主任回复：节哀保重。
【贾茹博士简介】
贾茹，女，解放军307医院消化肿瘤主治医师，医学博士简介：2006年高考入读北京大学医学部临床部八年制本硕博连读专业，2014年获临床医学博士学位，分配到解放军307医院消化肿瘤科工作。主要从事消化系统肿瘤的内科治疗和转化研究，尤其是对神经内分泌肿瘤的诊治经验较丰富。现任CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员兼学术秘书、中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤学分会委员等。参与负责国际多中心及国内临床研究20余项。主持首都特色临床应用研究特色课题1项。参与国家自然科学基金面上项目1项，国际科技合作与交流专项1项。在国际肿瘤专业杂志《ClinicalCancer Research》《Neuroendocrinology》《the Oncologist》等杂志上发表SCI论文10余篇。参编专著1部。多次获院级嘉奖。擅长领域：消化道肿瘤 、消化系统肿瘤 、胃癌
贾茹博士是戴佳二哥战友的女儿，在戴佳患病期间给予了许多有价值的医疗建议，得知戴佳去世后表示惋惜，她曾经指出戴佳的直肠癌病灶暂时对生命没有威胁，到了肠梗阻还可以做对症治疗，询问什么原因导致他去世？告诉他用了瑞戈非尼靶向药物后，先是手足反应比较严重，然后是肝衰，停靶向药回大连并住院治疗，肝衰初步得到控制，虽历经2个多月的治疗，仍出现血性腹水，最后，DIC导致死亡。现在想想，还是佳弟太坚强，求生太欲，导致过度医疗造成身体伤害，如果接受癌症晚期的事实，采取保守治疗也许还能多活几年，不会遭那么多罪。这让我想起陪佳弟在大连附属二院住院时，同屋一个70多岁输液女患者说她10年前被诊断直肠癌，手术后就在这个这个医院的这间病房做第一次化疗，她万分难受，当即要求停止治疗出院回家，采用中医调理治疗，活过了10年。现在想，这种决定他人是无法代替患者做的，只能患者自己来做。佳弟与我们一起做的决定是无法预测结果的，不能判断对错，只要有1%的希望，就做100%的努力，其实从概率论上讲已经不科学了，人在水中对救命稻草的认同与救生圈是等同的，所以，科学这种理性的东西对于有感情的人来说，有时候它就是无用的东西！说一千道一万，未病先防、既病防变是我们中医的核心理论之一，大家只有平时注意身体，无病防病、有病防变，不要等到难以治疗才重视，恐怕错过机会、于事无补、遗憾终身！佳弟的离世们敲响了警钟，我们一定不能重蹈覆辙！
