1915年考入北京大学的前身京师大学堂。积极参加新文化运动和五四运动，为“新潮社”前期成员之一。1919年“五四”运动爆发，何思源参加了天安门前的集会及后来的一些爱国斗争。同年秋，何思源考取官费留美生。1921年冬华盛顿会议开幕，中国人民要求大会讨论山东问题。何思源作为中国留美学生代表成员，会见中国出席会议代表，要求据理力争。会议期间，何撰写《华盛顿会议中山东问题之经过》一文，寄回国内《东方杂志》发表。1922年秋，何思源去欧洲。次年，入柏林大学研究经济。1924年到巴黎。期间，撰写《国际经济政策》一书。1926年冬回到广州，出任中山大学教授兼图书馆馆长。
  1927年加入中国国民党。1927年6月，被任命为“国民党山东省党部改组委员会”委员兼宣传部长，参与策划在山东“清党”。1928年4月，被蒋介石任命为“国民革命军”总司令部政治训练部副主任兼法科主任。1928年5月到济南。6月1日，国民党山东省政府在泰安成立，冯系将领孙良诚任主席，何思源任国民党省政府委员兼教育厅长。在他长期主持山东教育工作期间，任用之人，多为北京大学、北京师范大学及留美出身的有才之士，使山东教育界汇聚了不少人才。
  1928年5月，南京国民政府教育部筹办国立山东大学，并组成由何思源、魏宗晋、陈雪南、赵畸、王近信、彭百川、杨亮功、杨振声、杜光埙、傅斯年、孙学悟等11人组成国立山东大学筹备委员会，着手筹备工作。在筹备过程中，蔡元培先生力主将国立山东大学设在青岛，取得教育部长蒋梦麟的同意，国民政府教育部指令将国立山东大学筹备委员会改为国立青岛大学筹备委员会，除接收原省立山东大学外，并将私立青岛大学校产、校舍收用，筹备国立青岛大学，何思源负责具体工作。
  在任期间,何思源还竭力保证各大学校的思想自由与学术独立。1929年,山东曲阜省立第二师范演出了《子见南子》的独幕剧。这让孔氏家族非常不满,他们认为该剧玷污了孔圣人的形象,向南京国民政府控告校长宋还吾,要求禁演该剧。此事引起轩然大波,经过何思源的斡旋,最终大事化小、小事化了。这场争论背后,其实蕴含着学术自由与学术专制的较量。受过西方文明洗礼的何思源,站在了学术自由的这一边。与这件事异曲同工的还有他保护胡也频、丁玲夫妇的往事。
上世纪30年代,胡也频来到济南省立高中担任国文教师。教学期间,胡也频大力宣传现代文学、普罗文学,鼓吹马克思主义,影响了很多青年学生,季羡林当时就是胡也频的学生。很快,胡也频的举动引起了国民党党部的注意,此事惊动了韩复榘。韩复榘原本打算逮捕胡也频,但在何思源的劝说下,最终放弃了这一行动。何思源的这一行为,让人想起伏尔泰的那句名言:“我不同意你的观点,但是我誓死捍卫你说话的权利。”　教育之外,何思源也致力于山东农村的乡村建设。在他的帮助下,梁漱溟、晏阳初等人多次来到山东,梁漱溟以山东邹平为据点,展开了乡村建设运动。
“七七事变”的爆发打乱了何思源建设山东的美好梦想。他必须起来与日寇斗争。抗战期间,何思源的老同学罗家伦曾概括出抗战的一个奇特现象:“武人没有降将,文人偏有汉奸。”罗家伦的概括很深刻,但也有例外。至少,山东的抗战情形与罗家伦概括的恰好相反。
抗日战争爆发后，在鲁北一带组织部队与日本侵略军作战。1944年12月任国民党山东省政府主席兼保安司令。日本投降后，率部接受伪省政府和“敌伪财产”。
  1945年5月，当选为国民党第六届中央监察委员。何思源早在1945年6月便秘密入鲁，并在9月1日返回济南。何思源返回济南后，先是把远在阜阳的国民党山东省政府机关迁回济南，接收了国民党控制下的山东日伪政权，并委派了专员、县长。与此同时，何思源还尽量把国民党地方部队收于麾下，收编了日伪武装，扩大了武装力量。
  1946年(民国35年)，国民党山东绥靖统一指挥部成立，以王耀武为主任，何思源、庞镜塘为副主任。（王耀武，国民党中央执行委员会委员）1946年10月调任北平市市长。1948年秋，被免去北平市市长职务。
  1949年1月，人民解放军发起平津战役。北平解放前夕，他是北平市和平谈判首席代表，为促进北平的和平解放积极奔走，因此遭到国民党的暗害，寓所被炸，除小女儿被炸死外，他和夫人等全家人全部受伤。但他不畏强暴，坚定地与其他代表同到前线与中共代表谈判，促成了北平的和平解放。毛泽东说他是“真正代表了民意”。
  何思源的这一抉择,或许与他对经济制度与国家的认知有关。在留学时代,何思源一直主张计划经济,而苏联正是计划经济的典范,这让何思源对新政权的经济政策抱有期待。何思源在《回忆我的一生》中说:“我在美国上了三年大学,自感一事无成。1922年转赴欧洲,先到德国学习。在德国三年,学习经济和政治。我觉得美国的自由经济是自私自利的经济。他们的思想是‘人不为己,天诛地灭’,国家没有政策和计划,而德国政府对社会经济干预较多,人民也有服从国家管理的习惯。我对经济政策和计划问题发生兴趣,想写一本书。”后来,何思源真的写了一本《经济统制论》,鼓吹计划经济。
　　除此之外,何思源一直是国家至上主义者。在他看来,个人必须无条件地服从国家。他认为:“自由是民族之自由,不是个人之自由。”何思源的这种对国家的认知,与胡适的主张截然对立。在《介绍我自己的思想》中,胡适写道:“现在有人对你们说:‘牺牲你们个人的自由,去求国家的自由!’我对你们说:‘争你们个人的自由,便是为国家争自由!争你们自己的人格,便是为国家争人格!自由平等的国家不是一群奴才建造得起来的!’”
　　何思源主张“舍己为国”,最终他选择了留在国内。而胡适则主张“哪里有自由,哪里才是我的祖国”,最终,胡适选择了离开中国,远赴美国。
　　新中国成立后,何思源多次担任政协委员,还翻译了许多名著,并多次对台湾民众广播,为祖国的统一大业积极奔走。1982年,何思源在北京逝世。他前半生从政,但念兹在兹的还是教育、读书；后半生做翻译,在消遣岁月的同时,未免将家事国事天下事埋在了故纸堆中。稍显讽刺的是,在读书上,何思源的判断力未免有些偏差,他对计划经济的迷恋,未免显得有些一厢情愿。毕竟,回首我们过去的灾难,我们的贫穷与落后,很大程度上源于对计划经济的迷恋与追求。